Электронный научный журнал Международный студенческий научный вестник ISSN 2409-529X

По современным данным ревматоидному артриту (РА) подвержено около 0,7% населения земного шара (около 0,42% в Российской Федерации) [3], при этом максимальное число случаев заболеваний отмечается в возрасте 35-50 лет [7]. Недостаточная эффективность и частое развитие побочных эффектов у препаратов базисной терапии делают необходимым поиск новых способов лечения данной нозологии.

Патогенез РА заключается в развитии аутоиммунного воспаления, приводящего к деструкции суставов, околосуставной ткани, а также к генерализованным системным нарушениям. Особое значение, наряду с активацией CD4+-Т-лимфоцитов, имеет гиперсекреция провоспалительных цитокинов: интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-18) и фактора некроза опухоли -альфа (ФНО-α), на фоне недостаточности противовоспалительных пептидов (ИЛ-4, ИЛ-10, ФНО-β) [6]. ФНО-α активирует B-лимфоциты, продуцирующие в больших количествах ревматоидные факторы (IgM, IgG) к измененному Fc-фрагменту IgG. Данные иммунные комплексы обуславливают развитие висцеральных проявлений РА. Кроме того, ФНО-α способствует активации пролиферативной активности фибробластов, синовиоцитов, эндотелиоцитов в синовиальной ткани, что ведет к образованию паннуса – ткани, инфильтрирующей суставной хрящ, суставную поверхность кости и связочный аппарат сустава [7]. Таким образом, одной из “мишеней” в терапии РА может служить ФНО-α.

Фармакотерапия РА основана на использовании базисных противовоспалительных препаратов, глюкокортикоидов, а также нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [6].

Терапия НПВП направлена на контроль продуктивной симптоматики – боли, воспаления, отечности – и не может быть использована в виде монотерапии, поскольку не останавливает прогрессирование заболевания. Кроме того, данные препараты обуславливают развитие ряда нежелательных побочных эффектов (поражение слизистой желудочно-кишечного тракта с развитием язвенных очагов, сердечно-сосудистой патологии, аллергических реакций и др.) [6].

Глюкокортикоиды показаны к применению при РА в случае неэффективности или наличии противопоказаний к использованию НПВП и базисных противовоспалительных средств. Наиболее распространенным препаратом этой группы является преднизолон. Для подавления активного воспаления в короткие сроки возможно применение пульс-терапии метилпреднизолоном и дексаметазоном [7]. Однако данный вид лечения ограничен возможностью развития остеопоретических переломов, тяжелых инфекций, гипергликемии и других побочных эффектов [8].

Основная роль в лечении РА отводится базисным противовоспалительным препаратам: цитостатики (метотрексат, циклофосфан, азатиоприн и др.), препараты золота, производные 5-аминосалициловой кислоты, ингибиторы матриксных металлопротеиназ. Их применение позволяет достичь ремиссии на длительный срок. Эффективность данной терапии основана на иммуносупрессии. Ограничения применения этих препаратов обусловлены их высокой токсичностью, широким спектром побочных эффектов (тяжелая иммуносупрессия, панцитопения и др.), которые, в ряде случаев, требуют прекращения лечения [6].

Представленные виды фармакотерапии РА в силу ряда своих отрицательных качеств (развития устойчивости к лечению, отсутствие длительной стойкой ремиссии, высокая токсичность, широкий спектр побочных эффектов и противопоказаний) показывают необходимость внедрения инновационных методов лечения, чем является антицитокиновая терапия, относящаяся к группе генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).

ГИБП влияют непосредственно на ключевые звенья в развитии аутоиммунного воспаления – ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, Т- и B-лимфоциты и представлены следующими классами: ингибиторы ФНО и ИЛ, поверхностных антигенов лимфоцитов, рекомбинантные молекулы – рецепторы цитокинов, аналоги молекул-активаторов Т- и В-лимфоцитов. Таким образом, ряд ГИБП являются селективными ингибиторами синтеза провоспалительных цитокинов и активности лимфоцитов [3].

Главным достоинством генно-инженерной биологической терапии является максимальная избирательность воздействия на механизмы иммунной системы без влияния на клетки других органов и систем [11].

Применение препаратов антицитокинового ряда (инфликсимаб, адалимумаб и др.) особенно показано при устойчивости к предшествующей терапии базисными противовоспалительными препаратами. Их использование позволяет снизить активность аутоиммунного воспаления, замедлитель прогрессирование РА [3]. Достоверно установлено дозозависимое торможение костной деструкции у больных РА при назначении ингибиторов ФНО-α [10]. Замедление эрозивного процесса у больных РА при лечении моноклональными ФНО-α обусловлено тем, что блокирование антителами этого цитокина приводит к снижению не только функции, но и пролиферации остеокластов в присутствии рецептора активации лиганда ядерного фактора к В [12].

Ингибиторам ФНО-α свойственно достижение клинического эффекта в течение первых 12-24 недель терапии, а нередко и в первые дни лечения. Эффект сохраняется на протяжении 12 месяцев и более [9]. Наиболее выраженный эффект препаратов группы ГИБП выявляется при их раннем назначении, а также комбинации с компонентами стандартной терапии (в частности, с метотрексатом). Комбинация метотрекстата с инфликсимабом более эффективна, чем монотерапия метотрексатом.

У части больных отмечается первичная неэффективность ингибиторов ФНО-α, что связывают с появлением к ним антител. Избежать этого осложнения можно путем назначения другого ГИБП с иным механизмом действия [1,4].

Назначение антицитокиновых антител должно сочетаться с выявлением скрытых и стертых инфекционных заболеваний, так как в условиях данной терапии возрастает риск обострения латентных вирусных и бактериальных инфекционных заболеваний дыхательных путей (пневмония) и системы мочевыделения. Возможно развитие тяжелой специфической инфекции: туберкулеза легких (необходимо проведение рентгенографии органов грудной клетки и постановка реакции Манту), вирусного гепатита, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, гнойничковых поражений кожи и мягких тканей [2]. Отмечается повышение риска малигнизации в случае применения ГИБП в дозах, превышающих предусмотренные производителем. Кроме того, терапия отдельными антицитокиновыми препаратами, по некоторым данным, сопряжена с возможностью развития лимфомы [5]. К другим нежелательным последствиям антицитокиновой терапии относятся постинфузионные реакции в первые 2 часа: одышка, незначительные гипертензия и гипертермия. В связи с возможными осложенениями, предварительно показано внутривенное введение 100 мг метилпреднизолона. При подкожном введении может развиваться зуд, отек, гиперемия на месте инъекции [5]. Возможно развитие анафилактоидных реакций [10].

Ограниченное применение ГИБП в ревматологии, как и других областях медицины, связано с высокой стоимостью курсового лечения [3,9]. Однако применение генно-инженерных биологических препаратов, несмотря на ряд нежелательных эффектов, является перспективным направлением в терапии ревматоидного артрита в комбинации со стандартным лечением или в виде монотерапии.

Доступность ревматологической помощи сэкономит бюджет Минздрава

По официальным данным, в России около 300 000 человек имеют диагноз ревматоидный артрит — системное хроническое заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением суставов, приводящее к инвалидности. По расчётным эпидемиологическим данным, воспалительными ревматическими болезнями страдают 800 000—1 000 000 человек, а ревматоидным артритом — 0,61% от численности взрослого населения, то есть около 690 000. Это заболевание поражает людей трудоспособного возраста — от 30 до 60 лет. Пик приходится на 50 лет. Около 30% пациентов — в возрасте до 40 лет. Своевременно начатое лечение 80—85% больных позволяет человеку работать, не иметь инвалидности. У 15—20% больных это лечение может не принести должного эффекта и тогда становится необходимым применение дорогостоящих медицинских технологий. Число таких больных растёт.

О болезни и связанных с её лечением проблемах «ЭЖ» рассказывает заместитель директора по научной работе ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» профессор, д.м.н. Дмитрий Каратеев:

— Если мы говорим не о ранней стадии заболевания, а о поздней, процент тяжёлых пациентов будет увеличиваться. Через два года болезни уже 30—50% больных нуждаются в дорогостоящем лечении. В этих условиях оптимизировать стоимость терапии крайне важно. Мы должны знать, сколько теряет государство, если оно вовремя не лечит больного.

— Кто в зоне риска?

— Ревматоидный артрит чаще всего встречается у лиц белой расы. Наиболее подвержены заболеванию народы Северной Европы — скандинавы, англосаксы, немцы, славяне. Всего ревматоидным артритом страдает 1% населения земного шара. От 0,5—1% — у мужчин и 1,5—3% в США и Англии — у женщин. Это связано с генетической предрасположенностью иммунного ответа организма.

— Появляются ли новые эффективные методы лечения?

— В ревматологии за последние 15 лет во всём мире наблюдается колоссальный прогресс как в диагностике, так и в лечении. Ещё в 1999 г. был зарегистрирован уникальный генно-инженерный препарат. Была найдена одна из тех ключевых молекул, которые связаны с воспалительным процессом, и разработан способ её блокирования. В результате появился метод терапии генно-инженерными биологическими препаратами. Сейчас в России зарегистрировано восемь таких инъекционных препаратов против ревматоидного артрита. А в 2013 г. у нас появился и таблетированный синтетический препарат с близким механизмом действия. Наши исследования показывают, что потребность в этих биологических препаратах примерно в два раза ниже у пациентов с ранним ревматоидным артритом, большинству из них хорошо помогают обычные препараты.

— Обычные — это какие?

— Согласно европейским и российским рекомендациям при ревматоидном артрите обязательно назначение препарата метотрексат (при отсутствии явных противопоказаний). К лечению могут присоединяться другие синтетические препараты и глюкокортикоидные гормоны. Если эта терапия недостаточно эффективна на протяжении 3—6 месяцев, к лечению целесообразно добавить генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). У пациентов с далеко зашедшей стадией болезни тоже можно добиться хороших результатов, но это будет стоить намного дороже. Если взять самый дорогой метотрексат и самый дешёвый ГИБП, то метотрексат будет стоить около 5000 руб. в месяц, а ГИБП — около 45 000. А дорогие ГИБП обойдутся в сумму около 100 000 руб. в месяц.

Читать еще:  Основа лечения дисциркуляторной энцефалопатии 2 степени смешанного генеза

Если больной 5—10 лет не получал необходимой терапии, в результате чего его суставы разрушились, то самые современные средства будут бессильны, и помогут только сложные хирургические операции. Это уже огромные суммы. Эндопротезирование сегодня также дорожает. Например, если протез стоит 3000 долларов, раньше это было около 100 000 руб., а сейчас даже с учётом того, что производители идут навстречу, — уже минимум 120 000—150 000. Между тем эта операция суперстерильная, необходимо использование и других высококачественных материалов для избегания инфицирования, разбалтывания, чтобы не удалять потом протез в случае нестабильности или воспаления.

— Есть принятые стандарты лечения?

— Единых международных стандартов не существует. Есть международные (европейские) и различные национальные клинические рекомендации, которые сходятся в общем понимании стратегии лечения. Она сформулирована в международных принципах «Лечения до достижения цели» (Treat to target). Сейчас ремиссия во всех клинических рекомендациях позиционируется как основная цель лечения, и во многих странах продолжительность жизни больного, получающего адекватное лечение, сравнима с популяционной. Согласно этим принципам больные так же ответственны за результат лечения, как и врачи, они должны посещать ревматолога не реже чем один раз в три месяца, а врач должен тщательно оценивать их состояние и подбирать терапию для достижения ремиссии или как минимум низкой активности болезни. Благодаря этой стратегии достигнут очень большой успех в лечении, больше чем во многих других отраслях медицины.

— Каковы шансы больного достичь ремиссии?

— Ещё в 90-х г. частота достижения ремиссии при ревматоидном артрите составляла всего 5—10%, а продолжительность их жизни укорачивалась на 7—10 лет по сравнению с общей популяцией. Сегодня можно говорить о том, что у каждого больного есть высокие шансы на ремиссию. В том числе и благодаря генной инженерии. Повторяю, что России зарегистрированы восемь препаратов из группы ГИБП, так что выбор достаточно велик. Препараты могут назначаться в рамках системы госгарантий. Назначение даёт специальная комиссия ревматологов. ГИБП могут применяться на разных стадиях болезни, но наилучший эффект можно ожидать на ранних стадиях, впервые 1—2 года от начала заболевания.

— Что же — нет проблем, недуг побеждён?

— Основные проблемы в нашей области связаны с недостаточной доступностью квалифицированной ревматологической помощи. В первую очередь это сложности с постановкой диагноза. В большинстве случаев в поликлиниках нет профильных специалистов. Вместо полагающегося одного ревматолога на 50 000 больных, в лучшем случае есть один на 100 000 и более человек. Это повсеместно. На Чукотке, насколько мне известно, вообще нет ни одного ревматолога. С другой стороны, недостаток ревматологов ощущается и во многих странах Евросоюза, в США. Помимо этого существуют сложности с обеспечением высокотехнологичными препаратами. Это касается как ограничения финансирования, так и неоптимальной системы закупок. Недостаточное финансирование — проблема всего нашего здравоохранения. У нас есть ОМС — обязательная система страхования, которая оплачивает как недорогое, так и затратное лечение, однако последнее квотируется. Терапия ГИБП относится к высокотехнологичным методам лечения — это отдельное финансирование, которое позволяет нам лечить больного в стационаре, но так как речь идёт о хронической болезни, лечение должно быть продолжено уже по месту жительства. Человек возвращается домой, и у него начинаются проблемы. По какому каналу финансирования ему должны оплачивать лечение? Чиновники на месте говорят: по этому каналу у нас нет денег, по этому — деньги есть, но мы не имеем права на них ничего покупать. Система ДЛО для обеспечения лекарствами обязывает установить инвалидность. Если больной будет чувствовать себя хорошо, чего мы, собственно, и должны добиться, если он будет продолжать работать, бесплатного лекарства он не получит. Но это же совершенно неверно. Одному пациенту на лечение может понадобиться 20 000, другому — 100 000. Как обеспечить необходимое покрытие?

— Сложная бюрократическая система возмещения расходов на лечение должна быть упрощена. Параллельно требуется улучшить контроль над качеством работы врачей. Есть больные, которым дорогостоящие высокотехнологичные препараты назначаются необоснованно, у них можно достичь улучшения другими, менее дорогими методами, а есть больные, которых лечить дешёвыми методами просто не получится. Не все врачи в регионах имеют современный уровень подготовки. Между тем как в крупных ревматологических центрах Российской Федерации есть все условия для ранней диагностики, а медикаментозная терапия назначается в соответствии с самыми последними международными рекомендациями. Мы — Институт ревматологии, Ассоциация ревматологов России, общими усилиями стараемся улучшить ситуацию. Российские клинические рекомендации по лечению ревматических болезней являются одними из самых современных в мире. У нас есть квалифицированные специалисты-ревматологи мирового уровня, которые правильно и своевременно ставят диагнозы, назначают правильную терапию.

— Но невозможно же всех нуждающихся направлять для осмотра и выработки рекомендаций по лечению в ваш институт или подобные крупные центры?

— Мы можем обслуживать минимум вдвое больше пациентов, чем делаем до сих пор. Но только если будет выделяться больше так называемых квот на это, чего пока не происходит. Иными словами, система пока работает так, что наш институт не на 100, даже не на 70% использует свой потенциал. Мне кажется это несколько расточительным. Я думаю, что подобным образом интенсифицировать можно работу и других крупных центров — в Санкт-Петербурге, Ярославле и т.д. При этом, если правильно наладить преемственность с первичными звеньями здравоохранения, результаты будут ещё более существенными, в том числе в экономическом плане.

Применение генно-инженерных биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита: общая характеристика (лекция)

Полный текст:

Об авторах

Список литературы

Scott D., Wolfe F., Huizinga T.W. Rheumatoid arthritis. Lancet 2010;376:1094-108

McInnes I.B., Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. New Engl Med 2012;365:2205-19.

Feldman M., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis: an education in pathophysiology ant therapeutics. Immunology Rev 2008;223:7-19.

Smolen J.S., Aletaha D., Redlich K. The pathogenesis of rheumatoid arthritis: new insight from old clinical data? Nat Rev Rheumatol 2012;8:235-43.

Smolen J.S., Aletaha D., Koeller M. et al. New therapies for treatment of rheumatoid arthritis. Lancet 2007;370:1861-71.

Van Vollenhoven R.F. Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009. Nat Rev Rheumatol 2009;5:531-41.

Sokka T., Pincus T. Rheumatoid arthritis: strategy more important than agent. Lancet 2009;374:430-2.

Smolen J.S., Aletaha D., Bijsma J.W.J. et al. For the T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010;69:631-7.

Smolen J.S., Landewe R., Breedveld F.C. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2010;69:964-75.

Aletaha D., Neogri T., Silman A.J. et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria. An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthr Rheum 2010;62:2569-81.

Felson D.T., Smolen J.S., Wells G. et al. American College of European Rheumatology/League Against Rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Arthr Rheum 2011;63:573-86.

Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита 2012: место метотрексата. Науч-практич ревматол 2012;52(Прил. 1):1 —24.

Попкова Т.В., Герасимова Е.В., Новикова Д.С., Насонов Е.Л. Метотрексат и риск сердечно-сосудистых осложнений при ревматоидном артрите. Науч-практич ревматол 2012;6:70-9.

Wasco M.C.M., Dasgupta A., Hubert H. et al. Propensity-adjusted assoviation of methotrexate with overall survival in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2013;65:334-42.

Tracey D., Klareskog L., Sasso E.H. et al. Tumor necrosis factor antagonist mechanism of action: a comprehensive review. Pharmacol Ther 2008;117:244-79.

Читать еще:  Синусовая аритмия: причины, симптомы, диагностика, лечение и профилактика, МедОбоз, последние новости здоровья, Обозреватель Здоровье 3 августа

Taylor P.C. Pharmacology of TNF blockade in rheumatoid arthritis and other chronic inflammatory diseases. Curr Opin Pharmacol 2010;10:308—15.

Furst D.E., Keystone E.C., Braun J. et al. Update consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic disease, 2011. Ann Rheum Dis 2012;71(Suppl II):i2—i45.

Atzeni F., Talotta R., Benucci M. et al. Immunogenecity and autoimmunity during anti-TNF therapy. Autoimmun Rev 2012 [Epub. ahead of print].

Vincent F., Morand E.F., Murphy K. et al. Antidrug antibodies (ADAs) to tumor necrosis factor (TNF)-specific neutralizing agents in chronic inflammatory diseases: a real issue, a clinical perspective. Ann Rheum Dis 2013;72:165-78.

Насонов Е.Л. Место голимумаба в лечении ревматоидного артрита. Науч-практич ревматол 2012;52(Прил. 3):2—10.

Насонов Е.Л., Амирджанова В.Н. Новые аспекты фармакотерапии ревматоидного артрита: фокус на цертолизумаб. Науч-практич ревматол 2011;1:40-9.

Насонов Е.Л. Этанерцепт: итоги и перспективы применения при ревматоидном артрите. Науч-практич ревматол 2012;53(Прил. 4):2—21.

Nam J.L., Wintrop K.L., van Vollenhoven R.F. et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systemic literature rewires informing the EULAR recommendations for the management of RA. Ann Rheum Dis 2010,69:976—86.

Woodrick R.S., Ruderman E.M. Safety of biologic therapy in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 2011;7:639-52.

Насонов Е.Л. Применение тоцилизумаба при ревматоидном артрите: новые данные. Науч-практич ревматол 2011;6:46-56.

Smolen J.S., Schoels M.M., Nishimoto N. et al. Consensus statement on blocking the effects of interleukin-6 and in particular by interleukin-6 receptor inhibition in rheumatoid arthritis and other inflammatory conditions. Ann Rheum Dis 2013;72:482-92.

Насонов Е.Л. Применение ритуксимаба при ревматоидном артрите. В кн.: Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ИМА-ПРЕСС, 2011;55—93.

Buch M.H., Smolen J.S., Betteridge N. et al. Updated consensus statement on the use of Rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70:909-20.

Bukhari M., Abernethy R., Deighton C. et al. BSR and BHPR guidelines on the use of Rituximab in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2011;50:2311-3.

Isaacs J.D., Cohen S.B., Emery P. et al. Effect of baseline rheumatoid factor and anticitrullinated peptide antibody serotype on rit-uximab clinical response: a meta-analysis. Ann Rheum Dis 2013;72:329—36.

Maneiro R.J., Salfado E., Carmona L., Gomez-Reino J.J. Rheumatoid factor as predictor of response to abatacept, ritux-imab and tocilizumab in rheumatoid arthritis: systemic review and meta-analysis. Semin Arthr Rheum 2013 [Epub. ahead of print].

NICE. Rheumatoid arthritis—drugs for treatment after failure of a TNF inhibitor: final appraisal determination. http://guidance.nice.org.uk/TA/WaveR/61/FAD/FinalAppraisalD etermination/pdf/ (19 July 2010).

Насонов Е.Л., Каратеев Д.И. Применение блокатора ко-стимуляции Т-лимфоцитов абатацепта при ревматоидном артрите. Науч-практич ревматол 2010;4(Прил. 2):9—26.

Для цитирования:

Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е. Применение генно-инженерных биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита: общая характеристика (лекция). Научно-практическая ревматология. 2013;51(2):163-169. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2013-645

For citation:

Nasonov E.L., Karateev D.E. Use of genetically engineered biological agents for the treatment of rheumatoid arthritis: general characteristics (a lecture). Rheumatology Science and Practice. 2013;51(2):163-169. (In Russ.) https://doi.org/10.14412/1995-4484-2013-645


Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

Эффективность биологических препаратов и биоаналогов для лечения ревматоидного артрита подтверждается исследованиями и экспертами

Официально в России зарегистрировано 302,5 тысячи больных ревматоидным артритом, однако эксперты считают, что эта цифра не соответствует действительности.

«Реальное количество больных может быть в 2 раза больше. Уже через 5–10 лет от начала заболевания примерно 40% пациентов становятся инвалидами. Для лечения тяжелых случаев эффективно применять генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), но их не хватает на всех нуждающихся и надо понимать их количество», – сообщил «ФВ» директор Центра социальной экономики Руслан Древаль (на фото).

Для того, чтобы знать истинное число больных, нужны полноценные федеральные регистры, в которых будут учтены как статистические данные, так и данные по применяемой терапии, эффективности. На сегодняшний момент есть попытки консолидировать информацию. Определенная статистика из субъектов РФ аккумулируется в НИИ ревматологии
им. Насоновой в Москве, однако предоставление данных в это учреждение не является обязательным для регионов. Этот факт резко девальвирует релевантность информации и возможность ее экстраполяции на общероссийские пациентские популяции.

«Точное число пациентов позволит планировать медицинскую помощь, финансы, лекарственное обеспечение. Именно лекарственное обеспечение – ключевой элемент успеха терапии», – уверен Руслан Древаль.

Ревматоидный артрит не приговор, при грамотной и современной терапии заболевание длительное время можно компенсировать, тем самым сохраняя работоспособность и социальную активность. В настоящее время порядка 85% больных ревматоидным артритом получают базисную терапию, еще часть комбинированные схемы и чуть более 5–6%, при неэффективности базисной терапии получают современные генно-инженерные биологические препараты. Известно, что своевременное включение ГИБП в стратегию лечения РА позволяет снизить инвалидизацию на 25% и сократить смертность пациентов с РА от сердечно-сосудистых заболеваний на 30%. В настоящий момент в рамках терапии ревматических заболеваний используются разные ГИБП, производимые как зарубежными, так и российскими компаниями. Эксперт отметил, что необходимо разработать и утвердить приказом Минздрава нормативно-правовые механизмы, регламентирующие организацию и эффективное функционирование федерального регистра пациентов с ревматическими заболеваниями, с наличием системы учета и контроля применения ГИБП.

Современные принципы лечения ревматоидного артрита: акцент на раннюю агрессивную терапию

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ревматоидный артрит, артрит, ревматология

В программе Т2Т не указываются конкретные методы лечения, но обозначены общие принципы и рекомендации по оптимальному ведению больных. Достигнутый консенсус основывается на данных, полученных при системном анализе литературы, описывающей стратегические терапевтические подходы, обеспечивающие наилучшие результаты. Последние положения были приняты в марте 2009 г., в их разработке участвовали 60 экспертов из 25 стран Европы, Северной и Латинской Америки, Японии и Австралии, а также представители пациентов. В рекомендациях не упоминается никаких конкретных препаратов либо классов препаратов; первостепенное значение здесь придается терапевтическим стратегиям, нацеленным на улучшение помощи пациентам с РА.

Общие принципы Т2Т сформулированы следующим образом.

А. Лечение ревматоидного артрита следует проводить на основании совместного решения пациента и врача-ревматолога.

B. Основная цель при лечении больного ревматоидным артритом – обеспечить максимально продолжительное сохранение высокого качества жизни, связанного с состоянием здоровья, путем контроля над симптоматикой, предотвращения структурного поражения суставов, нормализации функции и социальных возможностей пациента.
C. Подавление воспаления – важнейший способ достижения этой цели.
D. Лечение до достижения цели с помощью оценки активности заболевания и соответствующего подбора терапии способствует оптимизации исходов при РА.

На основании общих принципов международным комитетом разработаны 10 рекомендаций Т2Т по лечению ревматоидного артрита до достижения цели, базирующихся на научных доказательствах и мнении экспертов.

  1. Первичная цель лечения ревматоидного артрита – достижение состояния клинической ремиссии.
  2. Клиническая ремиссия определяется как отсутствие признаков значимой воспалительной активности.
  3. Хотя основной целью остается достижение ремиссии, на основании имеющихся научных данных допустимо считать приемлемой альтернативной целью лечения достижение низкой активности заболевания, особенно при стабильном состоянии и длительно протекающем заболевании.
  4. До тех пор, пока не будет достигнута цель лечения, пересмотр лекарственной терапии необходимо осуществлять не реже 1 раза в 3 месяца.
  5. Необходимо регулярно оценивать и документировать данные об активности заболевания: стоянии ремиссии – реже (1 раз в 3–6 месяцев).
  6. В каждодневной клинической практике для принятия решений о лечении необходимо использовать валидированные комплексные показатели активности заболевания, включающие оценку состояния суставов.
  7. Помимо использования комплексных показателей активности заболевания, при принятии клинических решений необходимо учитывать структурные изменения и нарушения функции.
  8. Желаемая цель лечения должна поддерживаться в течение всего течения заболевания.
  9. На выбор (комплексного) показателя активности заболевания и целевых параметров могут повлиять сопутствующие заболевания, индивидуальные особенности пациента и риски, связанные с приемом лекарственных препаратов.
  10. Пациент должен быть в достаточной степени информирован о цели лечения и запланированной стратегии для достижения этой цели под наблюдением ревматолога.

Для российской ревматологической практики особенно важны следующие принципы инициативы Т2Т [17]:

  • нацеленность на сохранение качества жизни и социальной активности (в противовес зачастую имеющей место практике быстрого определения инвалидности);
  • необходимость тщательногоконтроля над процессом лечения с использованием современных интегральных показателей активности болезни и, соответственно, повышение роли специалиста-ревматолога в системе оказания медицинской помощи;
  • подтверждена необходимость как можно более активного подавления воспалительного процесса с целью достижения ремиссии, что стало возможным с внедрением генно-инженерных биологических препаратов;
  • поддержание достигнутого улучшения при помощи целенаправленной терапии на протяжении всего заболевания (фактически – всей жизни больного), что диктует необходимость улучшения медикаментозного снабжения.
Читать еще:  Улучшить зрение

В отношении конкретных препаратов и схем лечения рекомендации основываются на данных крупных метаанализов. Касательно традиционных (синтетических) базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), таких как метотрексат, лефлуномид и др., которые до сих пор являются основой патогенетической терапии РА, обоснованы следующие выводы [18]:

  • метотрексат среди всех синтетических БПВП наиболее эффективен в отношении активности РА и структурных повреждений;
  • лефлуномид близок к метотрексату по эффективности;
  • сульфасалазин и соли золота (инъекционные) эффективны в отношении симптоматики и структурных повреждений;
  • циклоспорин, гидроксихлорохин, миноциклин, такролимус ставного синдрома;
  • ауранофин и Д-пеницилламин не имеют строго доказанного превосходства над плацебо;
  • циклофосфамид и азатиоприн повышают риск опухолей и инфекций.

Таким образом, систематический анализ подтвердил, что метотрексат заслуженно занимает позицию «золотого стандарта» патогенетической терапии РА и должен назначаться (при отсутствии противопоказаний) в качестве препарата первой линии БПВП. Важным компонентом лечения РА остаются глюкокортикоиды. Известны следующие основные факты, касающиеся применения глюкокортикоидов при РА [19]:

  • глюкокортикоиды эффективны в качестве бридж-терапии (то есть при относительно кратковременном назначении в низких и средних дозах на период до наступления терапевтического эффекта от действия БПВП либо при смене базисных препаратов);
  • при раннем РА низкие дозы глюкокортикоидов (? 7,5 мг/сут в пересчете на преднизолон) могут уменьшать рентгенологическое прогрессирование;
  • при развернутом и позднем РА дозы глюкокортикоидов ? 15 мг/сут способствуют снижению активности болезни;
  • доза глюкокортикоидов может медленно снижаться по достижении успеха.

В настоящее время наиболее динамично развивающаяся группа антиревматических средств – ГИБП – представлена в России семью препаратами, имеющими различные механизмы действия и направленными против различных молекул-мишеней (табл. 1). Наиболее длительно и широко применяющимися в ревматологии препаратами среди ГИБП являются ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа), к которым относятся моноклональные антитела инфликсимаб и адалимумаб, а также гибридная белковая молекула, содержащая растворимый рецептор ФНО-альфа – этанерцепт, и препарат, содержащий ПЭГилированный Fab-фрагмент антитела к ФНО-альфа цертолизумаба пэгол. Ингибиторы ФНО-альфа традиционно считаются препаратами первого ряда биологической терапии, поскольку именно они (точнее, этанерцепт и инфликсимаб) были первыми в мире представителями ГИБП, и на сегодняшний день в отношении них имеется наибольшая доказательная база при РА. Согласно данным одного из последних систематизированных анализов [20], наиболее доказательными являются следующие данные по применению ГИБП при РА:

  • эффективны при первичном назначении у больных, не получавших ранее метотрексат: инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, абатацепт;
  • эффективны у больных с недостаточной эффективностью метотрексата: инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, ритуксимаб, тоцилизумаб, абатацепт;
  • при недостаточном ответе на ингибиторы ФНО эффективен переход на ритуксимаб, тоцилизумаб, абатацепт;
  • переключение на другой антиФНО при недостаточном эффекте первого препарата из этой группы возможно, но менее подтверждено фактами;
  • ингибиторы ФНО повышают вероятность инфекций.

Под эгидой Европейской Антиревматической Лиги (European League Against Rheumatism – EULAR) в 2010 г. созданы новые клинические рекомендации по лечению РА [21]. Они так же, как программа Т2Т, содержат основные принципы и собственно рекомендации. Основные принципы сформулированы следующим образом:

  • ревматологи – специалисты, которые первично занимаются больными РА;
  • лечение больных РА должно быть направлено на наилучшие результаты и базироваться на совместном решении врача и пациента;
  • РА – дорогое заболевание в отношении медицинских расходов и затрат, связанных со снижением производительности, оба обстоятельства должны рассматриваться лечащим ревматологом.

Рекомендации EULAR по лечению РА в краткой форме представлены ниже.

  1. Как только больному устанавливается диагноз РА, ему сразу должно быть назначено лечение синтетическим БПВП.
  2. Цель лечения – как можно более быстрое достижение ремиссии или низкой активности болезни у каждого пациента, если эта цель не достигается, необходим подбор терапии путем частого и непосредственного мониторинга (каждые 1–3 мес.).
  3. Метотрексат должен быть частью первой стратегической схемы лечения у больных активным РА.
  4. В случае противопоказаний к назначению метотрексата (или его непереносимости), следующие БПВП должны обсуждаться в качестве (первой) стратегии лечения: сульфасалазин, лефлуномид и соли золота (инъекции).
  5. Для больных, ранее не получавших БПВП, рекомендуется монотерапия, а не комбинированная терапия синтетическими БПВП.
  6. Глюкокортикоиды могут быть полезны в качестве первоначального метода терапии (кратковременного) в комбинации с синтетическим БПВП.
  7. Если после первоначального назначения БПВП цель терапии не достигнута, при наличии факторов неблагоприятного прогноза (положительные тесты на ревматоидный фактор и антицитруллиновые антитела, раннее появление эрозий, быстрое прогрессирование, высокая активность болезни), должно быть обсуждено добавление ГИБП. При отсутствии факторов неблагоприятного прогноза должно быть обсуждено переключение на другой синтетический БПВП.
  8. Больным, недостаточно отвечающим на метотрексат и/или другие синтетические БПВП, должны быть назначены ГИБП. Текущая практика состоит в назначении ингибитора ФНО-альфа, который должен комбинироваться с метотрексатом.
  9. При неудаче (неэффективности или непереносимости) тера-пии первым ингибитором ФНО пациенту должен быть назначен либо второй ингибитор ФНО, либо препараты других классов – абатацепт, ритуксимаб или тоцилизумаб.
  10. При рефрактерном тяжелом РА либо при наличии противопоказаний к ГИБП или указанным ранее синтетическим БПВП может обсуждаться назначение следующих препаратов в монотерапии или комбинации с вышеуказанными средствами: азатиоприн, циклоспорин А, циклофосфамид.
  11. Стратегии интенсивного лечения должны применяться у каждого пациента, в первую очередь у больных с неблагоприятными прогностическими факторами.
  12. Если больной находится в стойкой ремиссии, доза ГК должна быть снижена, возможно обсуждение снижения дозы ГИБП, особенно если эта терапия комбинируется с синтетическим БПВП.
  13. В случае длительной устойчивой ремиссии может быть обсуждено осторожное титрование дозы БПВП, как общее решение врача и пациента.
  14. У пациентов, имеющих факторы неблагоприятного прогноза и ранее не получавших БПВП, может быть обсуждено назначение метотрексата в комбинации с ГИБП (в качестве первой схемы лечения).
  15. При подборе терапии, кроме активности болезни, должны учитываться такие факторы, как прогрессирование рентгенологических изменений, сопутствующие заболевания и соображения безопасности лечения. Таким образом, можно видеть, что в клинических рекомендациях по лечению РА делается акцент на максимально раннее начало терапии сильнодействующими медикаментозными средствами, такими как метотрексат и ГИБП. При этом для пациентов, имеющих серьезный прогноз, признается возможным использование комбинации метотрексата и ГИБП в качестве первой схемы патогенетической терапии.

Сейчас особое внимание уделяется возможности достижения клинической ремиссии при РА как основной цели терапии, по крайней мере, при раннем РА [13, 16]. Возможности, открывающиеся в этом плане при раннем назначении комбинации метотрексата и ГИБП, могут быть ярко продемонстрированы на примере препарата этанерцепт (ЭТН). ЭТН – один из наиболее распространенных ГИБП в мире [22]. Согласно Европейскому консенсусу по биологическим препаратам [23], ЭТН может применяться в качестве биологического препарата первого ряда, в том числе при раннем РА. В отношении ЭТН проведены большие международные клинические исследования [24], включавшие сотни больных, в которых специально изучалось развитие клинической ремиссии на фоне биологической терапии РА.

Возможность индукции клинической ремиссии изучалась в многоцентровом международном исследовании COMET (COmbination of Methotrexate and ETanercept) [25, 26], которое было проведено на большой группе больных ранним РА. В это рандомизированное исследование было включено 542 больных ранним (до 2 лет) активным РА, ранее не получавших метотрексат. Исследование проводилось в 2 этапа. На первом этапе пациенты были рандомизированы на 2 группы: 1-я группа – 274 больных получали комбинацию метотрексат (в дозе до 20 мг/нед) и ЭТН 50 мг/нед; 2-я группа – 268 больных получали метотрексат (до 20 мг/нед) и плацебо. Продолжительность первого этапа лечения составила 52 недели. Основной конечной точкой исследования было достижение клинической ремиссии по критериям EULAR (то есть индекс активности DAS28 ? 2,6 балла). До начала исследования 21% больных получали БПВП (но не метотрексат и не ГИБП), 49% – глюкокортикоиды и 74% – нестероидные противовоспалительные препараты.

К 52-й неделе лечения стойко низкая активность РА была достигнута у 41% больных на метотрексате и у 64% – на комбинации ЭТН и метотрексата, клиническая ремиссия (DAS28 ? 2,6 балла) развилась у 28 и 50% пациентов соответственно. Нормализация функционального состояния (значение функционального индекса HAQ

Ссылка на основную публикацию